Μια νέα δημοσίευση από το Εργαστήριο Νευροβιολογίας στο npj Parkinson’s Disease αναδεικνύει πρώιμες, παθολογικές αλλαγές που μπορεί να εξηγούν την επιλεκτική ευαλωτότητα των ντοπαμινεργικών νευρώνων του μεσεγκεφάλου στη νόσο του Πάρκινσον. Χρησιμοποιώντας ανθρώπινα οργανοειδή μεσεγκεφάλου που προέρχονται από επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSC) και φέρουν τριπλασιασμό του γονιδίου SNCA (α-συνουκλεϊνη), χαρτογραφήθηκαν μοριακές και δομικές αλλοιώσεις πριν από την εμφανή απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων.
Οι Στάτουλλα, Ζαφείρη και συνεργάτες έδειξαν ότι τα επιπρόσθετα αντίγραφα του γονιδίου SNCA προκαλούν πρώιμη απορρύθμιση σηματοδοτικών οδών που σχετίζονται με την πρωτεόσταση, συμπεριλαμβανομένων μηχανισμών που συνδέονται με τον έλεγχο της πρωτεϊνοσύνθεσης και τις κυτταρικές αποκρίσεις στο στρες, πριν από την έντονη νευροεκφύλιση. Οι πολυ-ομικές αναλύσεις αποκάλυψαν επίσης συντονισμένες μετατοπίσεις σε νευρωνικά προγράμματα και οδούς που σχετίζονται με το στρες, συμβατές με ένα σύστημα που δέχεται αυξανόμενη πίεση πρωτεόστασης.
Σημαντικά, η εργασία αναδεικνύει την πρώιμη αναδιαμόρφωση του εξωκυττάριου περιβάλλοντος: πρωτεωμικές/μεταγραφωμικές υπογραφές υποδήλωσαν αλλαγμένη σύσταση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (extracellular matrix, ECM), με εμπλουτισμό συστατικών που σχετίζονται με τα περινευρωνικά δίκτυα (perineuronal nets, PNN), ενώ η απεικόνιση έδειξε αυξημένες περικυτταρικές/διάμεσες δομές θεμέλιας ουσίας που εμφανίζονται νωρίτερα γύρω από TH+ ντοπαμινεργικούς νευρώνες. Η ανάλυση ριβοσωμικοκύ προφίλ υπέδειξε επιλεκτική μεταφραστική εξομάλυνση/απόσβεση (translational buffering) που επηρεάζει υποσύνολα νευρωνικών και ECM-σχετιζόμενων μεταγράφων, υποδηλώνοντας ότι η μεταφραστική ρύθμιση μπορεί να διαμορφώνει αυτά τα πρώιμα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά.
Συνολικά, τα ευρήματα στηρίζουν ένα μοντέλο στο οποίο η ευαλωτότητα των ντοπαμινεργικών νευρώνων «προετοιμάζεται» από την πρώιμη σύγκλιση στρες πρωτεόστασης και αλλαγών στην αρχιτεκτονική της ECM/PNN, ανοίγοντας νέες κατευθύνσεις για στοχεύσεις στα αρχικά στάδια της συνουκλεϊνοπάθειας.
Η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι η δεύτερη συχνότερη νευροεκφυλιστική νόσος και αποτελεί μια ταχέως αυξανόμενη αιτία αναπηρίας παγκοσμίως. Κλινικά χαρακτηρίζεται από προοδευτικά κινητικά συμπτώματα, όμως για πολλούς ασθενείς το φορτίο εκτείνεται πολύ πέρα από την κίνηση, με σημαντικά μη κινητικά χαρακτηριστικά όπως διαταραχές ύπνου, αλλαγές στη διάθεση και στη γνωστική λειτουργία, διαταραχές του αυτόνομου νευρικού συστήματος και κόπωση. Σε βιολογικό επίπεδο, η PD οδηγείται από τη σταδιακή δυσλειτουργία και απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων του μέσου εγκεφάλου, με αποτέλεσμα μακροχρόνια διαταραχή των κυκλωμάτων των βασικών γαγγλίων που ρυθμίζουν την κίνηση και τη συμπεριφορά. Οι σημερινές θεραπείες μπορούν να μετριάσουν τα συμπτώματα, όμως δεν ανακόπτουν τη βασική νευροεκφυλιστική διαδικασία. Γι’ αυτό, ο εντοπισμός των πρώιμων, κυτταροειδικών μηχανισμών που καθιστούν τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες ιδιαίτερα ευάλωτους παραμένει κεντρική πρόκληση, με άμεσες συνέπειες για την ανάπτυξη τροποποιητικών της νόσου παρεμβάσεων και τη βελτίωση της έκβασης των ασθενών.
Η εργασία υποστηρίχθηκε από το «Ερευνώ-Δημιουργώ-Καινοτομώ» PANTHER (Τ2ΕΔΚ-00852) και την εμβληματική δράση Brain Precision (TAEDR-0535850).
