Ευάγγελος Κωλέττας
Η ομάδα μας μελετά τις πορείες μεταγωγής σήματος της οικογένειας των μεταγραφικών παραγόντων NF-κB καθώς επίσης και το ρόλο του ρυθμιστικού δικτύου IKK/NFκB-miRNA στις αποκρίσεις σε βλάβες στο DNA και σε προ-φλεγμονώδεις καταστάσεις που επηρεάζουν τη γήρανση και τον καρκίνο.
Οι μεταγραφικοί παράγοντες μεταγραφής (TFs) NF-κB είναι σημαντικοί ρυθμιστές των προ-φλεγμονωδών και στρεσογόνων αποκρίσεων, και τα ανοδικά σηματοδοτικά μόρια τους υπερεκφράζονται ή ενεργοποιούνται σε παθήσεις του πνεύμονα, καθώς επίσης και στο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (non-small cell lung cancer; NSCLC), με δυσμενή πρόγνωση για την επιβίωση των ασθενών. Η ενεργοποίηση των μεταγραφικών παραγόντων NF-κB επιτυγχάνεται με δύο κύριες πορείες σηματοδότησης: Μία κανονική σηματοδοτική πορεία ενεργοποίησης του NF-κB διαμεσολαβούμενη από την κινάση σερίνης/θρεονίνης (Ser/Thr) ΙΚΚβ με την οποία τα ετεροδιμερή των υπομονάδων c-Rel/p50 ή p65/50 μετατοπίζονται στον πυρήνα και ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων-στόχων τους, και μια μη-κανονική ή εναλλακτική σηματοδοτική πορεία ενεργοποίησης του NF-κB διαμεσολαβούμενη από την κινάση Ser/Thr ΙΚΚα με την οποία τα ετεροδιμερή των υπομονάδων pρ52/RelB μετατοπίζονται στον πυρήνα και ρυθμίζουν την έκφραση ενός διαφορετικού υποσυνόλου γονιδίων-στόχων τους.
Χρησιμοποιώντας κυτταρικά συστήματα in vitro και νέα διαγονιδιακά μοντέλα καρκίνου του πνεύμονα ποντικού in vivo, μελετάμε:
1. τους μηχανισμούς δράσης της κανονικής σηματοδοτικής πορείας IKKβ/NF-κB στον NSCLC
2. το ρόλο του ρυθμιστικού δικτύου NF-κB-miRNA στον NSCLC
3. τους μηχανισμοί δράσης της ΙΚΚα στον NSCLC
4. τους μηχανισμούς δράσης της ΙΚΚα στη γήρανση που προκαλείται από ογκογόνο στρες
Ταυτοποίηση νέων ρυθμιστικών πρωτεϊνών των αποκρίσεων σε βλάβες του DNA, της φλεγμονής και του καρκίνου, μέσω σάρωσης μεγάλης κλίμακας με την τεχνολογία CRISPR/Cas9
Θα χρησιμοποιήσουμε λεντιϊκές βιβλιοθήκες CRISPR/Cas9 για την απενεργοποίηση πρωτεϊνικών κινασών ή μεταγραφικών παραγόντων για να ταυτοποιήσουμε νέους ρυθμιστές των αποκρίσεων σε βλάβες του DNA και τη φλεγμονή διαδικασίες που εμπλέκονται στην καρκινογένεση.
Chavdoula E, Habiel DM, Roupakia E, Markopoulos GS, Vasilaki E, Kokkalis A, Polyzos AP, Boleti H, Thanos D, Klinakis A, Kolettas E, Marcu KB. (2019). CHUK/IKKa loss in lung epithelial cells enhances non-small cell lung cancer (NSCLC) growth associated with HIF up-regulation. Life Sci Alliance. 2:e201900460.
Markopoulos GS, Roupakia E, Tokamani M, Chavdoula E, Hatziapostolou M, Polytarchou C, Marcu KB, Papavassiliou AG, Sandaltzopoulos R, Kolettas E. (2017). A step-by-step microRNA guide to cancer development and metastasis. Cell Oncol (Dordr). 40:303-339.
Sfikas A, Batsi C, Tselikou E, Vartholomatos G, Monokrousos N, Pappas P, Christoforidis S, Tzavaras T, Kanavaros P, Gorgoulis VG, Marcu KB, Kolettas E. (2012). The canonical NF-κB pathway differentially protects normal and human tumour cells from ROS-induced DNA damage. Cell Signal. 24:2007-23.
Sideridou M, Zakopoulou R, Evangelou K, Liontos M, Kotsinas A, Rampakakis E, Gagos S, Kahata K, Grabusic K, Gkouskou K, Trougakos IP, Kolettas E, Georgakilas AG, Volarevic S, Eliopoulos AG, Zannis-Hadjopoulos M, Moustakas A, Gorgoulis VG. (2011). Cdc6 expression represses E-cadherin transcription and activates adjacent replication origins. J Cell Biol. 195:1123-40.
Bartkova J, Rezaei N, Liontos M, Karakaidos P, Kletsas D, Issaeva N, Vassiliou LV, Kolettas E, Niforou K, Zoumpourlis VC, Takaoka M, Nakagawa H, Tort F, Fugger K, Johansson F, Sehested M, Andersen CL, Dyrskjot L, Ørntoft T, Lukas J, Kittas C, Helleday T, Halazonetis TD, Bartek J, Gorgoulis VG. (2006). Oncogene-induced senescence is part of the tumourigenesis barrier imposed by DNA damage checkpoints. Nature. 444:633-7.
Roupakia E, Markopoulos GS, Kolettas E. (2021). Genes and pathways involved in senescence bypass identified by functional genetic screens. Mech. Ageing. Dev. Jan 8; 194:111432
Ntellas P, Mavroeidis L, Gkoura S, Gazouli I, Amylidou A-L, Papadaki A, Zarkavelis G, Mauri D, Karpathiou G, Kolettas E, Batistatou A and Pentheroudakis G. (2020). Old player-new tricks: Non angiogenic effects of the VEGF/VEGFR pathway in cancer. Cancers (Basel) 12(11):E3145
Markopoulos G, Roupakia E, Marcu KB and Kolettas E. (2019). Epigenetic regulation of inflammatory cytokine-induced epithelial-to-mesenchymal cell transition and in the generation of cancer stem cells. Cells 8(10), Sep 25, pii: E1143
Markopoulos G, Roupakia E, Tokamani M, Alabasi G, Sandaltzopoulos R, Marcu KB, Kolettas E. (2018). Roles of NF-κB signalling in the regulation of miRNAs impacting on inflammation in cancer. Biomedicines 6(2):40, 198-216
Roupakia E, Markopoulos G and Kolettas E. (2018). IL-12-mediated transcriptional regulation of matrix metalloproteinases. Bioscience Rep. 38(3) BSR20171420.
Patounas O, Papacharalampous I, Eckerich C, Markopoulos G, Kolettas E and Fackelmayer FO. (2018). A novel splicing isoform of Protein Arginine Methyltransferase 1 (PRMT1) that lacks the dimerization arm and correlates with cellular malignancy. J. Cell. Biochem. 119(2):2110-2123.
Markopoulos G, Roupakia E, Tokamani M, Vartholomatos G, Tzavaras T, Hatziapostolou M, Fackelmayer FO, Sandaltzopoulos R, Polytarchou C, Kolettas E. (2017). Senescence-associated microRNAs target cell cycle regulation genes in human lung fibroblasts. Exp. Gerontol. 96:110-22
Sigala F, Savvari P, Liontos M, Sigalas P, Pateras IS, Papalampros A, Basdra E, Kolettas E, Kotsinas A, Papavassiliou AG and Gorgoulis VG. (2010). Increased expression of bFGF is associated with carotid atheromatic plaques instability engaging the NF-κB pathway. J. Cell. Mol. Med. 14:2273-2280.
Batsi C, Markopoulou S, Kontargiris E, Charalambous Ch, Thomas Ch, Christoforidis S, Kanavaros P, Constantinou AI, Marcu KB, Kolettas E. (2009). Bcl-2 blocks 2-methoxyestradiol induced leukaemia cell apoptosis by a p27Kip1 dependent G1/S cell cycle arrest in conjunction with NF-κB activation. Biochem. Pharmacol. 78:33-44.
Batsi C, Markopoulou S, Vartholomatos G, Georgiou I, Kanavaros P, Gorgoulis VG, Marcu KB, Kolettas E. (2009). Chronic NF-κB activation delays RasV12-induced premature senescence of human fibroblasts by suppressing the DNA damage checkpoint response. Mech. Ageing Dev. 13:409-419.
Markopoulou S, Kontargiris E, Batsi C, Tzavaras T, Trougakos IP, Boothman DA, Gonos ES and Kolettas E. (2009). Vanadium-induced apoptosis of HaCaT cells is mediated by c-fos and involves nuclear accumulation of clusterin. FEBS J. 276:4208-4223.
Barradas M, Gonos ES, Zebedee Z, Kolettas E, Petropoulou C, Delgado MD, Leon J, Hara E and Serrano M. (2002). Identification of a candidate tumour suppressor gene specifically activated during ras-induced senescence. Exp. Cell Res. 173(2):127-137.
Petropoulou C, Trougakos I, Kolettas E, Toussaint O and Gonos ES. (2001). Clusterin / Apolipoprotein J is a novel biomarker of cellular senescence that does not affect the proliferative capacity of human diploid fibroblasts. FEBS Lett. 509:287-297.
Rosenberger RF, Gounaris EG, Kolettas E. (1991). Mechanisms responsible for the limited and immortal phenotype in cultured mammalian cells. J. Theor. Biol. 148:383-392